Flavio Cavarsan

O melanoma cutâneo (MC) vem apresentando aumento de incidência em várias partes do mundo, nas últimas décadas, principalmente na população caucasiana.

Representa o 4º tumor mais freqüente na Austrália e Nova Zelândia, atrás de próstata, mama e cólon/reto, estando à frente de pulmão (Figura 1). Nos EUA ocupa o 5º lugar, sendo estes países ao lado do norte e oeste europeu as maiores incidências mundiais da doença (Figura 2).

Figura 01

No Brasil, um estudo de base populacional, entre 1988-2008, realizado em Goiânia reforça este aumento da incidência de caráter progressivo, com APC (Annual Percent Change) de 9,7 para homens e 7,9 para o sexo feminino.

O melanoma corresponde a menos de 5% de todas as neoplasias cutâneas, mas é responsável por mais de 75% das mortes por câncer de pele. Nos EUA entre os anos de 1998 a 2002, a idade média das pessoas atingidas por MM no momento do diagnóstico foi de 57 anos, e de mortes foi de 67 anos.

Como a incidência aumenta e a média de idade ao diagnóstico recai sobre uma parcela produtiva da população, o seu impacto sócio econômico também se eleva, acarretando gastos cada vez mais significativos no custeio da doença.

Figura 02

Segundo a American Câncer Society, são estimados 76.250 casos novos de melanoma nos EUA em 2012, sendo 44.250 homens e 32.000 mulheres, com 9.180 mortes. A distribuição quanto ao sexo é variável no mundo com uma tendência ligeiramente maior no sexo masculino (Figura 3).

Quanto à distribuição dos casos incidentes de melanoma e o desenvolvimento sócio econômico do país, observa-se maior prevalência em países mais desenvolvidos, estando o fator racial e hábitos locais implícitos nesta realidade (Figura 4).

Figura 03

Figura 04

Quanto à distribuição do melanoma nas Américas, observa-se maior incidência na América do Norte, com os EUA em 1º lugar com taxa padronizada de 14,2/ 100.000, a Argentina em 5º, com 2,7/100.000 e o Brasil ocupando a 11ª colocação com 1,9/100.000 (Figura 5).

Figura 05

No Brasil vemos observando um aumento gradual da incidência em todas as regiões do país, principalmente no sul e sudeste com especial atenção para Joinvile e Porto Alegre, quando se compara os anos de 2003 e 2005 (Tabela 1).

Para o ano de 2012 o Instituto Nacional do Câncer (INCA), estimou 6.230 novos casos de melanoma no país, discretamente mais em homens (3.170), que em mulheres (3.060). Em relação à distribuição por regiões as estimativas apontam para 3.530 casos novos no sudeste, seguido do sul com 1.580, nordeste com 610, centro oeste com 390 e por último a região norte com 120 novos casos.

Já a International Agency for Research on Câncer (IARC), ligado à Organização Mundial de Saúde aponta estimativas para o Brasil de 4.372 casos novos em 2015 e 4.996 em 2020. Vale lembrar que as estimativas do INCA e IARC devem ser analisadas com cautela por se tratarem de números mínimos e subestimados, como demonstrado pelos resultados de Goiânia.

Tabela 01

Um estudo de base populacional recente, realizado em Goiânia-Goiás analisou os casos incidentes de Melanomas no período de 1988-2008, estratificando os dados por gênero, grupos etários, extensão da doença e tendências com resultados mostrando: 871 casos, sendo 445 mulheres e idade média de 54 anos, 426 homens com idade média de 57 anos. A maioria dos casos registrados foi de doença invasiva, enquanto os tumores in situ foram ligeiramente mais comuns no sexo feminino (Tabela 2).

As tendências de incidência para a doença em Goiânia no período estudado mostrou um APC de 9,7 (CI 4,8-14,7) em homens e 7,9 (CI 4,3-11,6) em mulheres, acima daquelas estimadas pelo INCA. Ainda quando se comparou os dados de Goiânia em 2008 e as estimativas do INCA no mesmo ano observou-se uma subestimação de 63% em mulheres e 53% em homens (Figuras 6 e 7).

Figura 06

Figura 07

Texto atualizado em jun/2013

Dr. Carlos Barcaui

Na gênese do melanoma estão envolvidos fatores genéticos e ambientais e suas interações. A identificação dos pacientes com maior risco de desenvolverem melanoma justifica-se uma vez que pode contribuir para mudanças nos hábitos comportamentais principalmente relacionados à exposição aos raios ultravioleta e para um aumento da vigilância por parte do médico, aumentando assim as chances de diagnóstico precoce da doença

São considerados fatores de risco para melanoma:

1) Múltiplos nevos melanocíticos e nevos melanocíticos displásicos ou atípicos
Pacientes que apresentam mais de 100 nevos melanocíticos distribuídos pelo corpo todo apresentam risco relativo de 6,9 de desenvolverem melanoma. Indivíduos que apresentam mais de 5 nevos melanocíticos displásicos ou atípicos apresentam um risco 6 vezes maior de desenvolverem melanoma do que indivíduos sem nevos atípicos. Pacientes portadores da Síndrome do Nevo Atípico – SNA (presença de 100 ou mais nevos melanocíticos, 1 ou mais nevos ³ 8mm e 1 ou mais nevos clinicamente atípicos) apresentam risco mais elevado de desenvolverem melanoma.

2) História prévia de Melanoma
Pacientes com história prévia de melanoma apresentam risco relativo igual ou maior a 10 de apresentarem um novo melanoma. Quando há o surgimento de um segundo melanoma primário, isso geralmente ocorre 1 ou 2 anos após o diagnóstico do primeiro melanoma

3) História prévia de cânceres da pele não melanoma
Pacientes com história prévia de câncer da pele não melanoma como carcinomas basocelular e espinocelular e de múltiplas lesões pré-cancerosas como ceratoses actínicas apresentam um risco 4x maior de desenvolverem melanoma.

4) Cor da pele e cabelos, fototipo de pele e presença de efélides (sardas)
Indivíduos com pele tipo I e II, olhos azuis ou verdes e cabelos ruivos e loiros, que apresentam sardas e, que quando expostos ao sol, muito se queimam e pouco ou não se bronzeiam apresentam risco mais elevado de desenvolverem melanoma.

5) Exposição ao sol
Indivíduos com história prévia de queimaduras solares (bolhas ou eritema e ardor que duram mais de 2 dias) e exposição intensa principalmente durante infância e adolescência possuem um risco maior de desenvolverem melanoma.

6) História familiar de melanoma
A ocorrência do melanoma em um parente de primeiro grau confere um risco relativo de 1,7. Apesar da carência de metanálises que comprovem esses dados, vários estudos sugerem que para cada membro da família próximo acometido, esse risco dobra.

7) Fatores genéticos
Mutações nos genes CDKN2A (p16INK4 e p14ARF) e CDK4 estão relacionadas com o melanoma familial. Sua incidência está diretamente relacionada com a quantidade de indivíduos afetados em uma mesma família e também está relacionada com uma maior incidência do câncer de pâncreas.
Mutações nos genes do receptor 1 da melanocortina (MC1R) também estão relacionadas com risco elevado do desenvolvimento do melanoma e mutações no gene BRAF.

8) Outros
Xeroderma pigmentoso – doença autossômica recessiva caracterizada por uma deficiência no mecanismo de reparação do DNA. Os pacientes apresentam um risco até 2000 vezes maior de apresentar melanoma do que a população geral.
Albinismo – doença genética com alteração na síntese de melanina.

I – Melanoma Disseminativo Superficial

Melanoma disseminativo superficial (MDS) constitui a variante clínica mais freqüente entre os indivíduos de pele clara (70%). Localizado preferencialmente no tronco (dorso) nos doentes do sexo masculino e nos membros inferiores (pernas) nos do sexo feminino. A idade média é de 40 anos.

A lesão evolui lentamente em 1 a 5 anos, apresenta crescimento radial (horizontal) em nível epidérmico e freqüentemente está associada a lesões preexistentes, tais como nevos displásicos.

Clinicamente é assimétrica, com bordas ligeiramente elevadas, arciformes, cujas margens são denteadas e irregulares, de superfície discretamente elevada e coloração variável desde marrom, preto, rosa até cinza e branco (correspondendo a áreas de despigmentação) e de diâmetro geralmente maior que 6mm (sistema ABCD).

II – Melanoma Nodular:

Melanoma nodular (MN) é o segundo tipo clínico mais comum de melanoma nos indivíduos de pele clara (10 a 15%). Localizações mais freqüentes são no tronco, cabeça e pescoço. O MN pode ocorrer em qualquer faixa etária, porém a idade média está acima dos 40.

Caracteriza-se por evolução rápida, de 6 a 18 meses e apresenta somente crescimento vertical. É mais comum o MN iniciar-se na pele aparentemente normal, isto é, de novo, do que começar em nevos preexistente.

Clinicamente a lesão mede de 1 a 2 cm e é elevada em toda sua extensão. A cor é escura ou acinzentada. O nódulo pode crescer e apresentar aspecto polipóide, tornando-se, as vezes, rosado com traços castanho-enegrecido na periferia.

III – Melanoma Lentiginoso Acral:

Melanoma lentiginoso acral (MLA) é o tipo clínico menos freqüente nos indivíduos de pele clara (2 a 8%), porém é o mais comum nas pessoas de pele escura (negros, hispânicos e asiáticos). Idade média de 55 a 65 anos.

Os locais preferências são as regiões palmo-plantares, falanges terminais, podendo ser periungueais e subungueais. O período de evolução é de aproximadamente 2 anos e meio, tendo inicialmente crescimento radial (horizontal).

Clinicamente a lesão é macular medindo em média de 2 a 3 cm, de cor enegrecida (preta, marrom escuro, cinza) e com componente de crescimento lateral de bordas irregulares. Com a evolução, pápulas e nódulos podem estar presentes.

IV – Melanoma Lentigo Maligno:

Melanoma lentigo maligno (MLM) compreende 5% dos melanomas nos indivíduos de pele clara. Forma distinta de melanoma por sua aparência clínica, localização anatômica, evolução lenta e tendência de aparecer tardiamente na vida. Idade média de 70 anos.

Localiza-se, geralmente na pele fotoexposta da face e pescoço, sendo as regiões malares e nasal mais freqüentemente acometidas.

Evolui por longo período de tempo (3 a 15 anos) em sua forma precursora (lentigo maligno) antes de tornar-se invasivo.

Clinicamente, caracteriza-se por lesão maculosa de coloração variando do marrom, preto ao cinza azulado,e com a evolução surgem pápulas e nódulos enegrecidos na superfície. O tamanho do MLM varia de 3 a 6 cm ou mais de extensão, podendo medir de alguns milímetros até 1 a 2 centímetros nas porções nodulares.

Assimetria – Borda – Cor – Diâmetro

Assimetria

Borda

Cor

Diâmetro

Dr. Francisco Macedo Paschoal

Introdução:

Método diagnóstico não invasivo para a avaliação e diferenciação das lesões pigmentadas cutâneas. Emprega-se aparelhagem ótica com aumento variável de 6 a 400x. O aumento de 10x é o empregado nos aparelhos portáteis (Dermatoscópio, Episcópio), e o que fornece um melhor aspecto da arquitetura global da lesão. O feixe luminoso emitido geralmente por uma lâmpada halógena, incide a superfície cutânea em um ângulo de 20°. Uma melhor penetração da luz através dos extratos superficiais da epiderme é obtido com o emprego de um meio líquido entre a lente do aparelho e a superfície cutânea. Desta forma, as estruturas pigmentadas da junção dermo-epidérmica e da derme papilar, bem como seus padrões arquiteturais, tornar-se-ão visíveis.

Suas indicações principais seriam:

• Diagnóstico diferencial das lesões pigmentadas cutâneas.
• Diagnóstico e monitorização de lesões melanocíticas de alto risco, em pacientes de alto risco.
• Confirmação diagnóstica na suspeita clínica de melanoma.

 

Semiologia:

Através da análise dos padrões das imagens e achados visualizados com o emprego da técnica, é possível proceder de forma segura a diferenciação entre as lesões pigmentadas cutâneas melanocíticas e as não melanocíticas. A análise das cores permitirá determinar o nível cutâneo em que se encontra o pigmento melânico. O espectro de cor variará do preto ao azul, tendo o marrom escuro, o marrom claro e o cinza como tons intermediários. Quanto mais superficial estiver o pigmento mais enegrecido o observaremos. Nas lesões que apresentam componente vascular observaremos tons que variam do vermelho rubi ao marrom purpúreo. Dentre os padrões Dermatoscópicos mais característicos destacam-se a rede pigmentar e os glóbulos, próprios das lesões melanocíticas, os pseudo-cistos córneos e as pseudo-dilatações foliculares característicos da queratose seborréicas, e as telangiectasias e os lóbulos acinzentados característicos do carcinoma basocelular pigmentado.

Padrões e achados dermatoscópicos das principais lesões pigmentadas cutâneas:

• Nevo melanocítico juncional:
  Rede pigmentar regular, proeminente no centro e delgada na periferia. Condensação do pigmento (pontos pretos) ou despigmentação no centro da lesão.
• Nevo melanocítico intradérmico:
  Padrão globular. Glóbulos de tonalidade marrom escuro ao acinzentado, isolados ou agrupados (aspecto em cacho de uva).
• Nevo displásico:
  Rede pigmentar irregular, áreas com a trama pigmentar proeminente com formação de estrias. Interrupção abrupta da rede pigmentar. Áreas de despigmentação central e/ou periférica. Glóbulos marrons isolados, bizarros, localizados fora dos limites da lesão (satelitose).
• Melanoma:
  Rede pigmentar irregular, proeminente, formação de estrias com distribuição radial. Pseudópodes. Interrupção periférica abrupta da pigmentação. Pontos pretos, áreas cinza-azuladas, despigmentações e áreas pseudo-cicatriciais.
  Obs: chama a atenção no melanoma a riqueza de achados dermatoscópicos.
• Nevo azul:
  Pigmentação homogênea de tonalidade cinza-azulada.
• Queratose seborréica:
  Ausência de rede pigmentar. Presença de pseudo-cistos córneos e pseudo-dilatações foliculares.
• Carcinoma baso-celular pigmentado:
  Ausência de rede pigmentar. Presença de telangiesctasias e de formações lobulares acinzentadas.
• Angioma, Angioma trombosado, Angioqueratoma:
  Ausência de rede pigmentar. Presença de formações lacunares preenchidas por pigmentação variando do vermelho rubi ao marrom purpúreo.
• Coleção sanguinolenta:
  Ausência de rede pigmentar. Pigmentação marron-purpúrea homogênea.
• Nevo de Spitz e Nevo de células fusiformes:
  Aspecto “em alvo” e “em coroa” (área de hiperpigmentação ou despigmentação central, e halo periférico formado por glóbulos ou estrias radiais).

 

Sistemática do exame Dermatoscópico:

IDENTIFICAÇÃO DO TIPO DE LESÃO

Lesão Melanocítica	Lesão Não Melanocítica
Critérios primários de diagnóstico:
Presença de:
( ) Rede Pigmentar e/ou	( ) Pigmentação homogênea cinza-azulado (Nevo azul)
( ) Glóbulos e/ou	( ) Lacunas avermelhadas (Angioma, lesão vascular)
( ) Estrias	( ) Pigmentação cinza em pétalas (CBC pigmentado)
	( )Telangiectasias (CBC pigmentado)
	( ) Pseudo-cistos córneos (Queratose seborréica)
	( ) Pseudo-ostio folicular (Queratose seborréica)

 

REGRA DO ABCD

Deve ser aplicada nas lesões pigmentadas cutâneas que apresentam um dos três critérios para o diagnóstico de lesão melanocítica. Tem por meta estabelecer através de uma análise objetiva a diferenciação entre lesões melanocíticas benignas e maligna.

Cálculo da regra do ABCD na Dermatoscopia:

Critério Mínimo	Pontos Possíveis	Fator Multiplicação	Escore Máximo
Assimetria (dividir em dois eixos perpendiculares)	0-2	1.3	0.0/2.6
Bordas (interrupção abrupta rede pigmentar: dividir em 8 segmentos)	0-8	0.1	0.0/0.8
Cores (branco, marrom claro, marrom escuro, azul, cinza, vermelho, preto)	1-6	0.5	0.5/3.0
Diferentes estruturas (pontos, rede pigmentar, glóbulos, amorfa, estrias)	1-5	0.5	0.5/2.5
Escore Final			1.0/8.9

(Modificado de Nachbar, F, Stolz W. J Am Acad Dermatol 1994; 30:551-9.)

 

Interpretação da regra do ABCD:

• Escore inferior a 4,75 = Lesão melanocítica benigna
• Escore entre 4,75 e 5,45 =Lesão melanocítica duvidosa
• Escore superior a 5,45 = Lesão melanocítica maligna

 

Falsos positivos (lesões pigmentadas benignas que podem apresentar escore superior a 5,45):

• Nevos com componente papilomatoso, lentiginoso e congênito.
• Nevo de Spitz.

 

Nestas situações devemos analisar as estruturas de acordo com a sua morfologia, e procurar reconhecer os padrões dermatoscópicos específicos do melanoma, ou seja:

• Padrões globais:
  – multicomponentes
  – nodular.
• Características localizadas:
  – pseudópodes
  – estrias radiais
  – interrupção abrupta da rede pigmentar
  – véu
  – áreas cinza-azuladas.

Dr. Luciano Angelo Calvis

– Acantoma de células claras

– Angiomas hemangioma trombosado

– Carcinoma basocelular pigmentado

– Carcinoma basocelular superficial

– Carcinoma espino-celular – moléstia de Bowen

– Queratose seborreica

– Dermatofibroma

– Dermatofibrossarcoma protuberans

– Granuloma piogênico

– Hematoma sub-ungueal

– Histiocitomas

– Lentigo simples – Lentigo maligno

– Lesões névicas – Nevus azul

– Neurofibromas

– Nevo Spitz

– Querato-acantoma

– Sarcoma de Kaposi

– Verruga vulgar

Luis Fernando Requejo Tovo
Reinaldo Tovo Filho
Francisco A. Belfort
José Antonio Sanches Jr.

A biopsia excisional, que é a remoção completa de lesão, com margens de 1 a 2,0 mm, incluindo tecido celular subcutâneo, é a forma recomendada, para confirmação da suspeita diagnóstica

Recomendações:

1. A biopsia incisional, que é a remoção parcial da lesão, é aceitável quando a suspeita para melanoma for remota, ou a lesão for muito extensa; nessas situações, procura-se retirar amostra da área suspeita de representar a maior espessura de Breslow.
2. Repetir a biopsia, se o material obtido na primeira amostra for inadequado para uma apropriada avaliação anátomo-patológica.^(1,2,3)
3. São contra indicadas técnicas de biopsia aspirativa por agulha fina e “shaving”, na abordagem da lesão primária.^(1,4,6)
4. O laudo anatomopatológico deve ser realizado por especialista com experiência na análise de lesões pigmentadas.

 

Comentários:

Pacientes com lesões suspeitas de melanoma primário, devem ser submetidos à biopsia. Apesar de haverem evidências clínicas demonstrando que a biopsia incisional não prejudica as taxas de sobrevida ^(2,3) é recomendável a biopsia excisional com margens pequenas, no sentido da obtenção de material adequado para avaliação anatomopatológica completa ⁽⁴⁾.

O uso de shaving para obtenção de material é contra indicado por não incluir porções críticas e profundas do tumor e por poder produzir distorções do tecido a ser examinado ⁽⁶⁾.

A biópsia, sempre que possível, deve ser feita com a incisão orientada no sentido da drenagem linfática, a fim de facilitar eventuais ampliações futuras, tentando manter o melhor resultado cosmético-funcional ⁽⁵⁾.

Pela dificuldade inerente ao exame anátomo-patológico do melanoma, exame por congelação não é efetuado de rotina e recomenda-se um patologista com experiência na análise de lesões pigmentadas ⁽¹⁾.

BIBLIOGRAFIA:

1. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for primary cutaneous melanoma. J Am Acad Dermatol, 2001. v.45, n.4: 579-86.
2. Lees VC, Briggs JC. Effect of initial biopsy on prognosis in stage I invasive cutaneous malignant melanoma: review of 1086 patients. Br J Surg 1991;78:1108-10.
3. Lederman JS, Sober AJ. Does biopsy influence survival in clinical stage I melanoma. J Am Acad Dermatol 1985;13:983-7.
4. Austin JR, Byers RM, Brown WD, Wolf P. Influence of biopsy on the prognosis of cutaneous melanoma of the head and neck. Head Neck 1996;18:107-17.
5. Ho VC, Sober AJ, Balch CM. Biopsy Techniques. In: Balch CM et al., 3rd ed. Cutaneous Melanoma. St. Louis, Quality Medical Publishing, 1998.p. 135-140.
6. Cochran AJ, Starz H, Ohsie SJ, Sarantopoulos GP, Haas CJ, Binder S. Pathologic reporting and special diagnostic technique for melanoma. Surg Oncol Clin N Am 15 (2006) 231-51.

Texto atualizado em jun/2013

Dr. Gilles Landman

A padronização do diagnóstico anatomopatológico tem por finalidade estabelecer parâmetros reprodutíveis que permitam adotar condutas terapêuticas uniformes. Estes parâmetros devem ter significado biológico e possibilidade de utilização prática nos protocolos de tratamento já estabelecidos, assim como nos experimentais.

Em 2003, o Grupo Brasileiro de Melanoma publicou um consenso para o relatório anatomopatológico do melanoma, baseado nas observações de vários dermatopatologistas brasileiros. Este consenso completou 10 anos de uso e foi difundido por todo o território nacional como norma de boas práticas e adotado pela maioria dos laboratórios de patologia do país. Utilizados no Registro Nacional de Melanoma do GBM, um banco de dados de base hospitalar, todos os parâmetros histológicos adotados provaram ter significado biológico (dados não publicados).

O consenso incluiu os seguintes parâmetros histopatológicos a serem descritos no laudo anatomopatológico do melanoma primário: tipo histológico, presença de ulceração, fase de crescimento, nível de Clark, profundidade de infiltração segundo Breslow, índice mitótico, infiltrado inflamatório peri e intratumoral, invasão vascular linfática e sanguínea, invasão perineural, presença de regressão, presença de satelitose, presença de lesão melanocítica pre-existente, margens cirúrgicas.

São utilizados no estadiamento segundo a AJCC de 2009, a ulceração, o nível de Clark, a profundidade de infiltração segundo Breslow, o índice mitótico por milímetro quadrado, a presença de satelitose e o estudo do linfonodo sentinela. Embora parte dos parâmetros consensuais não sejam utilizados para o estadiamento, estes são utilizados na determinação do comportamento biológico dos melanomas e frequentemente na tomada de decisões terapêutica. Além disto são utilizados nos protocolos de pesquisa.

A classificação dos melanomas tem se beneficiado de estudos moleculares recentes, que permitiu estabelecer perfis relacionados aos determinantes patogenéticos dos principais tipos histológicos de melanomas. Entretanto, até o momento, não se pode prescindir destas classificações no manejo do melanoma. Os tipos mais comuns de melanoma cutâneo primário são o extensivo (disseminativo) superficial, o nodular, o lentigo maligno melanoma e o acral-lentiginoso. Outros tipos histológicos são descritos, mas não serão citados nesta revisão.

O melanoma pode apresentar dois padrões de crescimento, o radial – crescimento horizontal paralelo à epiderme, usualmente com baixa capacidade metastatizante e o vertical – crescimento invasivo em profundidade, com grande capacidade metastatizante (1)

O nível de Clark estratifica a neoplasia segundo a invasão das estruturas anatômicas da pele, desde a epiderme até a tela subcutânea (níveis de I a V). Eles são assim estratificados: Clark I – Melanoma in situ; Clark II – as células neoplásicas invadem parcialmente a derme papilas; Clark III – a derme papilar é preenchida completamente por células neoplásicas; Clark IV – há comprometimento franco da derme reticular; Clark V – a neoplasia atinge o tecido celular subcutâneo. A sobrevida dos pacientes é inversamente proporcional ao nível de Clark (2)

A espessura segundo Breslow quantifica a invasão em milímetros, a partir da camada granulosa da epiderme. Este parâmetro histopatológico é considerado o mais importante fator prognóstico para melanomas cutâneos. Pacientes com melanomas mais finos (espessura menor que 1,0 mm) têm sobrevida aproximada de 95% em cinco anos, ocorrendo diminuição desses índices com o aumento da espessura (3). É mais reprodutível e fidedigno do que o nível de invasão de Clark (4). Além da relação com sobrevida, as lesões mais espessas correlacionam-se com maior risco de metástase linfonodal (5). A espessura neoplásica também relaciona-se ao risco de recorrência, metástase em trânsito e satelitose (6).

O índice mitótico, de acordo com a AJCC(4), é um fator prognóstico de muita importância. Deve ser expresso em número de mitoses por milímetro quadrado para que possa ser reproduzível nos diversos serviços de anatomia patológica. Até há pouco tempo, este parâmetro foi expresso em número de mitoses por dez campos de grande aumento (usualmente 400 X), dado que pode variar, de acordo com a área de visualização do tipo de microscópio. Assim, quando o campo de visão é maior, a contagem de mitoses abrangeria área do que nos microscópios com campo de visão estreito. Como na maioria das vezes, não há referencias à marca, nem à área de visão das objetivas do microscópio, este parâmetro não é reprodutível nos diversos serviços, razão pela qual foi adotado o índice por mm2.

A presença de infiltrado inflamatório relaciona-se com a capacidade de resposta do paciente, e é considerada como variável prognóstica independente(7). O infiltrado inflamatório linfocitário pode situar-se ao redor da neoplasia sem permea-la – infiltrado peritumoral, ou dissociar a neoplasia – infiltrado intratumoral. Este deve ser examinado cautelosamente, pois deverá estar dentro da neoplasia circundar melanócitos individualmente. É classificado como intenso (“brisk”), discreto (“non-brisk”) ou ausente. O infiltrado peritumoral tem influência no prognóstico dos melanomas por sua atividade antitumoral através da indução da morte celular por de linfócitos CD8+ citotóxicos.

A regressão histológica é encontrada em cerca de um terço dos casos de melanoma. Ao contrário do que se esperaria, o encontro de regressão tem sido associado a um pior prognóstico, possivelmente indicando que a neoplasia antes do processo regressivo estaria a uma profundidade maior do que a atualmente encontrada, portanto, com evolução mais reservada. Outros autores mostraram risco maior de metástase em pacientes com melanomas finos quando ausentes áreas de regressão (8, 9).

Ulceração é definida como solução de continuidade da epiderme com a presença de tampão fibrino-leucocitário sobre a neoplasia, e é considerado um fator de pior prognótico(4).

Satelitose (focos metastáticos próximos à lesão primária), permeação vascular e invasão perineural são fatores adversos adicionais.

Modelo de Relatório Anatomopatológico para melanomas cutâneos primários invasivos:

Pele de (local anatômico):
Melanoma
Tipo: (extensivo superficial, nodular, acral-lentiginoso, lentigo maligno melanoma, outros – especificar)
Fase de crescimento: (radial, vertical)
Ulceração: (presente, ausente)
Nivel de Clark: (II a V)
Profundidade segundo Breslow: ( em milimetros)
Infiltrado inflamatório peritumoral: (presente, ausente), intensidade
Infiltrado inflamatório intratumoral: (presente, ausente), intensidade
Invasão vascular linfática: (detectada, não detectada)
Invasão vascular sanguínea: (detectada, não detectada)
Invasão perineural: (detectada, não detectada)
Regressão espontânea: (detectada, não detectada)
Satelitose: (detectada, não detectada)
Nevo pré-existente: (presente, ausente)
Margens cirúrgicas: (livres, comprometidas) pela neoplasia
Menor margem: mm

Algumas referencias:

1. Laga AC, Murphy GF. Cellular heterogeneity in vertical growth phase melanoma. Arch Pathol Lab Med. 2010 Dec;134(12):1750-7. PubMed PMID: 21128771. eng.
2. Clark WH, From L, Bernardino EA, Mihm MC. The histogenesis and biologic behavior of primary human malignant melanomas of the skin. Cancer Res. 1969 Mar;29(3):705-27. PubMed PMID: 5773814. eng.
3. Breslow A. Thickness, cross-sectional areas and depth of invasion in the prognosis of cutaneous melanoma. Ann Surg. 1970 Nov;172(5):902-8. PubMed PMID: 5477666. Pubmed Central PMCID: PMC1397358. eng.
4. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, Thompson JF, Atkins MB, Byrd DR, et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol. 2009 Dec;27(36):6199-206. PubMed PMID: 19917835. Pubmed Central PMCID: PMC2793035. eng.
5. Bütter A, Hui T, Chapdelaine J, Beaunoyer M, Flageole H, Bouchard S. Melanoma in children and the use of sentinel lymph node biopsy. J Pediatr Surg. 2005 May;40(5):797-800. PubMed PMID: 15937817. eng.
6. Florell SR, Boucher KM, Garibotti G, Astle J, Kerber R, Mineau G, et al. Population-based analysis of prognostic factors and survival in familial melanoma. J Clin Oncol. 2005 Oct;23(28):7168-77. PubMed PMID: 16192601. eng.
7. Cipponi A, Wieers G, van Baren N, Coulie PG. Tumor-infiltrating lymphocytes: apparently good for melanoma patients. But why? Cancer Immunol Immunother. 2011 Aug;60(8):1153-60. PubMed PMID: 21553145. eng.
8. Kaur C, Thomas RJ, Desai N, Green MA, Lovell D, Powell BW, et al. The correlation of regression in primary melanoma with sentinel lymph node status. J Clin Pathol. 2008 Mar;61(3):297-300. PubMed PMID: 17675538. eng.
9. Guitart J, Lowe L, Piepkorn M, Prieto VG, Rabkin MS, Ronan SG, et al. Histological characteristics of metastasizing thin melanomas: a case-control study of 43 cases. Arch Dermatol. 2002 May;138(5):603-8. PubMed PMID: 12020220. eng.

João Pedreira Duprat Neto
Francisco Aparecido Belfort

O Estadiamento se compõe tanto por uma boa história e exame físico como exames de imagem e anátomo patológico.

Através da história e exame clínico podemos deduzir que o melanoma é restrito a pele e não possui metástases linfonodais ou sistêmicas.

Após a biópsia, onde podemos avaliar a profundidade do melanoma, poderemos continuar o Estadiamento. Se for um melanoma in situ, não indicamos exames de imagem. Apenas como em todos os estádios um exame completo de toda superfície corpórea. Se o melanoma é invasivo mas sem metástases, estádios clínicos I e II, iniciamos o Estadiamento radiológico com Rx de tórax e Us de abdômen superior.

Se há metástase linfonodal ou em trânsito (estádio clínico III), recomendamos a realização de tomografia de tórax e abdômen superior, para casos de melanoma primário de membros inferiores ou tronco baixo, acrescentamos a tomografia de pelve. RNM cerebral e mapeamento ósseo indicamos de acordo com sintomas. Se possível o Pet Scan de corpo inteiro pode ajudar em casos de estádio III ou IV. Para estádio IV além dos exames de imagem é importante pedir DHL, pois definitivamente ele determina as piores evoluções neste grupo.

A classificação da AJCC de 2009 fez algumas mudanças significativas em relação a de 2001, foi baseada em banco de dados de mais 38 mil pacientes com sobrevida e por isso extremamente prática. (JCO 2009; 27:6199-206). Foi dado maior ênfase à mitose e menos valor aos níveis de Clark. Importante frisar que microsatelitose no exame anátomopatológico fica na categoria N2c

Classificação TNM do Melanoma
T	ESPESSURA	ULCERAÇÃO
T1	=< 1,0 mm	a: ausência de ulceração e mitose <1 mm2 b: com ulceração ou mitose ≥1 mm2
T2	1,01 – 2,0 mm	a: ausência de ulceração b: com ulceração
T3	2,01 – 4,0 mm	a: ausência de ulceração b: com ulceração
T4	> 4,0 mm	a: ausência de ulceração b: com ulceração

 

N	Nº DE LN METASTÁTICOS	INFILTRAÇÃO TUMORAL DO LN
N0	Sem linfonodos comprometidos	Não
N1	1 linfonodo	a: micrometástase * b: macrometástase **
N2	2 – 3 linfonodos	a: micrometástase* b: macrometástase** c: metástases em trânsito/satelitoses/sem metástases linfonodais
N3	4 ou mais linfonodos metastáticos, ou linfonodos confluentes, ou metástases em trânsito/ satelitoses com linfonodos metastáticos

 

* Micrometástase são diagnosticados após pesquisa de linfonodo sentinela ou linfadenectomia eletiva
** Macrometástases são definidas como metástase em linfonodo clinicamente detectável confirmado por linfadenectomia terapêutica ou quando metástase linfonodal exibe extensão extracapsular macroscópica

 

M	Localização	DHL no soro
M1a	metástase cutânea, subcutânea ou LN à distância	normal
M1b	metástase em pulmão	normal
M1c	metástases em outras vísceras	normal
	qualquer metástase à distância	elevado

 

Agrupamento por Estádios no Melanoma Cutâneo

 

ESTADIAMENTO CLÍNICO*					ESTADIAMENTO PATOLÓGICO+
	T	N	M			T	N	M
0	Tis	N0	M0		0	Tis	N0	M0
IA	T1a	N0	M0		IA	T1a	N0	M0
IB	T1b	N0	M0		IB	T1b	N0	M0
	T2a	N0	M0			T2a	N0	M0
IIA	T2b	N0	M0		IIA	T2b	N0	M0
	T3a	N0	M0			T3a	N0	M0
IIB	T3b	N0	M0		IIB	T3b	N0	M0
	T4a	N0	M0			T4a	N0	M0
IIC	T4b	N0	M0		IIC	T4b	N0	M0
III***	qqT	N > N0	M0		III
IIIA					IIIA	T1-4a	N1a	M0
						T1-4a	N2a	M0
IIIB					IIIB	T1-4b	N1a	M0
						T1-4b	N2a	M0
						T1-4a	N1b	M0
						T1-4a	N2b	M0
						T1-4a	N2c	M0
IIIC					IIIC	T1-4b	N1b	M0
						T1-4b	N2b	M0
						T1-4b	N2c	M0
						QqT	N3	M0
IV	qqT	qqN	qqM1		IV	qqT	qqN	qqM1

*Estadiamento clínico inclui microestadiamento do melanoma primário e avaliação clínica e radiológica para metástases. Por convenção, deve ser usado após completa excisão do melanoma primário com avaliação clínica das metástases regionais e à distância.

+ Estadiamento patológico inclui microestadiamento do melanoma primário e informações patológicas a respeito dos linfonodos regionais após linfadenectomia parcial ou completa. Pacientes com estádio patológico 0 ou IA são a exceção; eles não requerem avaliação patológica de seus linfonodos.

*** Não há sub-grupos para estadiamento clínico III

Abaixo gráfico de sobrevida por T e N e estádio

Texto atualizado em jun/2013

TRATAMENTO DO MELANOMA CUTANEO

Condutas atuais em relação à:

• Biópsia
• Lesão Primária – Margens cirúrgicas
• Terapia loco-regional – Linfadenectomias (Linfonodo sentinela)
• Perfusão isolada de membro
• Tratamento adjuvante

Biópsia

Após o diagnóstico clinico, o tratamento deve ser norteado pelo diagnóstico anatomopatológico através da biópsia excisional, sempre que possível.

Biópsia excisional é a retirada de toda a lesão com uma mínima porção de pele ao redor (1 a 2 mm), incluindo tecido subcutâneo normal. Quando a lesão for extensa e/ou ulcerada, ou localizada em área onde a biopsia excisional acarrete prejuízos estéticos, pode-se fazer a biópsia incisional. Neste caso, deve-se fazê-la na área mais significativa, compatível com a zona de maior espessura.

Lesão Primária – Margens de Ressecção

Para o tratamento da lesão primária do melanoma cutâneo, a espessura de Breslow é o fator determinante para dimensionar as margens de ressecção. Porém, antes de se optar pela margem definitiva, os seguintes fatores prognósticos devem ser analisados: presença de ulceração, que indica pior prognóstico; índice mitótico ≥ 1/mm² ; padrão de crescimento do tumor (vertical pior que horizontal); tipo desmoplásico tem maior possibilidade de recidiva local; infiltração linfocitária, quando presente, indica melhor prognóstico; localização anatômica (são piores, sequencialmente: cabeça e pescoço, tronco, acral e membros).

Uma vez observadas as considerações acima, as margens recomendadas são:

* Margens de 1 cm são usadas geralmente em face mas normalmente são preferíveis margens de 2 cm

Terapia loco-regional

Linfadenectomias (Linfonodo sentinela)

Descrita para melanoma por Morton, em 1992, a metodologia de pesquisa de linfonodo sentinela é aceita como um importante fator prognóstico, ainda sem haver comprovação de sua influência no aumento da sobrevida. As indicações atuais para pesquisa de linfonodo sentinela são: pacientes sem metástases regionais ou a distância, com lesões primárias com espessura maior que 0,76 mm; espessura menor que 0,76 mm, desde que associada a ulceração e/ou índice mitótico ≥ 1/mm2.

As etapas recomendadas para realização da pesquisa de linfonodo sentinela são: linfocintilografia pré-operatória, com fases dinâmica e estática; linfadenectomia seletiva, que é o ato cirúrgico propriamente dito; com o uso da associação “corante vital” + “probe manual”; adequado estudo anatomopatológico dos linfonodos, de forma seriada, pela hematoxilina-eosina (H-E). imunohistoquímico (IMH), com S-100, HMB-45 e PAN-Melan, é usada se o H-E for negativo, reduzindo-se o índice de falso negativos em cerca de 12%..

A linfadenectomia terapêutica continua sendo a melhor chance do paciente , (é benéfica) e deve ser efetuada sempre que houver linfonodo clinicamente suspeito ou histologicamente comprovado, Deve ser realizada por uma equipe adequada e experiente.

Perfusão isolada de membro.

É um procedimento cirúrgico para distribuir altas doses de quimioterápico ou de agentes biológicos somente para o membro acometido, sem haver escape para o restante do organismo.

A perfusão isolada de membros com quimioterapia e hipertermia (PIMQH), na sua forma clássica, com Melphalan e hipertermia mediana (39 – 40ºC), é indicada atualmente para melanoma em EC III (metástases em trânsito, múltiplas), com taxas de resposta de cerca de 80 %. A adição do TNF-alfa (BEROMUN®) a esta técnica eleva as respostas para 90 a 100%, porém, devido ao custo/benefício relativamente significativo, ela é reservada para lesões grandes e volumosas (“sarcoma-like”) ou após recidiva de metástases em trânsito após perfusão clássica.

A infusão ou perfusão isolada hipóxica, de baixo fluxo, normotérmica, com Melphalan, proposta por Thompson (1994) é menos complexa e pode ser oferecida a pacientes com metástases em trânsito que não suportariam um procedimento cirúrgico maior, como é a perfusão isolada clássica. A taxa de resposta completa, relatada por aquele autor, foi de 55%.

Ainda para tratamento de metástases em trânsito em grande número, na impossibilidade de perfusão, pode-se usar a ressecção das metástases associada a monoquimioterapia com DTIC. Outras possibilidades: aplicação de Laser e/ou infiltração dos nódulos com DNCB.

Tratamento Adjuvante

O objetivo do tratamento adjuvante é erradicar micrometástases após tratamento cirúrgico, devido à alta taxa de recidiva em pacientes com doença linfonodal.

A radioterapia, na forma de cinco doses de 600cGy, duas aplicações/semana, com feixes de elétrons, tem sido usada em pacientes EC III quando se encontram mais de dois LNS positivos, tamanho linfonodal acima de 3cm, cápsula rota, ou recidiva, particularmente na área da cabeça e pescoço, mostrando aumento do intervalo livre de doença, sem ainda interferir no aumento da sobrevida.

Em portadores de melanoma cutâneo com linfonodos macroscopicamente positivos a indicação do interferon-alfa-2a, em doses altas, segundo o preconizado por Kirkwood (ECOG 1684) é a escolha, devendo ser discutida a proposta com os pacientes, de maneira individualizada. O esquema consiste em 20UM/m2, por via intravenosa (IV), de segunda à sexta-feira, por quatro semanas (fase de indução), seguidos de 10UM/m2, por via subcutânea (SC), às segundas, quartas e sextas, por 11 meses (fase de manutenção). Devido à sua elevada toxicidade, principalmente em pacientes com idade acima de 65 anos, a sua aplicação deve ser efetuada por equipe experiente e que saiba modificar as doses de maneira segura.

Em pacientes com tumor primário maior que 4,0 mm de Breslow, ulcerado e pN0, ou qualquer T mas com presença de ulceração e com comprometimento linfonodal microscópico (foco de metástase >= 0,1 mm), é recomendado um dos seguintes esquemas de IFN adjuvante: IFN, 10 MU SC, 5x/semana, nas primeiras 4 semanas (indução) seguido de 5 MU SC, 3x/semana, nos 24 meses subseqüentes ou IFN peguilado, na dose de 6µg/kg/semana, SC, por 8 semanas (indução) e 3µg/kg/semana, SC (manutenção), por até 5 anos.(MOC 2012)

Texto atualizado em jun/2013

Francisco A. Belfort
José Antonio Sanches Jr.

O seguimento ou acompanhamento dos pacientes tratados por melanoma cutâneo é sempre aconselhável, porém não há um padrão universal. Os portadores de melanoma “n situ” não precisam ser seguidos com exames laboratoriais. O usual recomendado pelo GBM é o seguimento clínico e laboratorial, com a seguinte orientação:

Seguimento Clínico:

1. Exame físico completo.
2. Exame loco-regional obrigatório (local operado e cadeias linfonodais)
3. Avaliação dermatológica completa (dermatoscopia de lesões névicas suspeitas);

 

PERIODICIDADE

• Primeiros 2 anos : a cada 3 meses;
• 3° ao 5° ano : a cada 6 meses;
• 6° ano em diante: anual.

 

Seguimento Laboratorial:

EXAMES OBRIGATÓRIOS: (para todos os estádios clínicos)

1. Radiografia de tórax (PA e Perfil)
2. DHL

 

EXAMES OPCIONAIS:

1. Ultrassonografia de abdome (pelve, em casos de lesões primárias em membros inferiores e abdome inferior)
2. CT torácico abdominal e pélvico – indicados se houver dúvidas nos exames anteriormente citados;
3. Ressonância nuclear magnética (RNM) de segmento cefálico: indicada nos tumores primários de cabeça e pescoço (com repetição anual) ou quando houver queixas significativas; RNM de outros segmentos corpóreos, na dependência de outros resultados.
4. Mapeamento ósseo: indicado em suspeitas de metástases ósseas.
5. PET-CT: é recomendado para pacientes a partir do EC III.
6. US das cadeias linfonodais correspondentes, especialmente para os indivíduos que não foram submetidos à pesquisa do LNS.

 

PERIODICIDADE

• Primeiros 2 anos: a cada 6 meses;
• 3° ao 5° ano: anual;
• 6° ano em diante: seguimento clínico.

 

A realização dos exames laboratoriais, com periodicidade anual, não é obrigatória; no entanto, tem grande valia, considerando-se a possibilidade de recidivas tardias, locais ou à distância, do melanoma cutâneo.

Texto atualizado em jun/2013

Dr. Eduard Brechtbühl

O tratamento cirúrgico do melanoma primário consiste em sua ressecção com margens oncológicas. A extensão da excisão e, portanto, as dimensões do defeito resultante dependem do tamanho e da espessura do tumor. As recomendações modernas para as dimensões das margens cirúrgicas vem se tornando cada vez mais conservadoras: para exemplificar, as antigas margens laterais de 2 polegadas (cerca de 5,0cm) aplicadas no tratamento de melanomas espessos (com mais de 4,0 mm) foram substituídas por margens de no máximo 2 a 3cm. Com isso, a grande maioria dos pacientes com melanoma primário pode ser submetida a uma simples excisão fusiforme com fechamento primário.

Várias são as técnicas cirúrgicas que o cirurgião plástico pode utilizar na reconstrução cirúrgica, desde as mais simples, como um fechamento direto ou um enxerto de pele, até as mais complexas, com o uso de microscópio, no caso de reconstruções microcirúrgicas. Todas tem suas vantagens e desvantagens, indicações e contra-indicações, logo o tipo de reconstrução deverá ser individualizada caso a caso.

Portanto, a cirurgia plástica reparadora tem importância no tratamento cirúrgico do melanoma em vários aspectos:

1) Permitir ressecção cirúrgica oncológica adequada – Em deteminadas situações, a ressecção oncológica pode resultar em “defeito” cirúrgico extenso, que sem a reconstrução imediata sería impossível de ser realizado devido às suas sequelas, risco de vida, etc.

2) Reconstrução funcional – Nos tumores em áreas funcionalmente inportantes, como por exemplo a região palpebral e sua importância no fechamento do olho ou a região do calcâneo e sua relação com o caminhar, a ressecção oncológica exige reparação o mais precoce possível para reabilitação funcional do órgão comprometido

3) Reconstrução estética – Nos melanomas localizados principalmente nas regiões expostas da face a reconstrução imediata permite um retorno mais precoce ao convívio social, visando minimizar as sequelas advindas do tratamento oncológico

Bianca Costa Soares de Sá
Elimar Elias Gomes
Luciana Facure Moredo

O Melanoma Cutâneo ocorre por processo multifatorial resultante de interações complexas entre fatores genéticos, constitucionais e ambientais. Cerca de 10% dos casos de melanoma ocorrem em grupos familiares, o que sugere que uma mutação herdada ou exposição ambiental comum, ou ambos. Em pacientes classificados nesta categoria familiar, o risco de desenvolver a doença é 30-70 vezes maior do na população em geral. Dessa forma, é de extrema importância a identificação de pacientes caracterizados como portadores da Síndrome do Melanoma Familial (SMF) e promover ações para redução de riscos e diagnóstico precoce nestes pacientes e seus familiares.

Caracterização da Síndrome do Melanoma Familial

Como em outras síndromes hereditárias de predisposição ao câncer, onde indivíduos da mesma família são acometidos por neoplasias malignas, a Síndrome do Melanoma Familial (SMF) deve ser caracterizada por alguns fatores, são eles:

• múltiplos membros afetados por melanoma cutâneo (na mesma ramificação);
• melanomas múltiplos primários (dois ou mais) no mesmo indivíduo;

Os membros das famílias acometidas pela síndrome podem apresentar outras neoplasias associadas, como: câncer de pâncreas, tumor de SNC ou melanoma ocular.

Genes envolvidos e vias moleculares da Síndrome do Melanoma Familial

Existem três genes já bem descritos envolvidos na predisposição ao desenvolvimento do melanoma. Destes, dois são de alta penetrância:

(1) o CDKN2A, localizado no cromossomo 9p21, codifica duas proteínas, a p16INK e a P14ARF. Ambas atuam na inibição do ciclo celular e, portanto na supressão do tumor;

(2) o CDK4, localizado no cromossomo 12q13, pode se tornar um oncogene quando não regulado corretamente pelo CDKN2A. Mutações neste gene são autossômicas dominantes e conferem alto risco à doença, no entanto, são raras.

O gene de baixa penetrância, denominado MC1R, é um receptor transmembrana expresso nos melanócitos, células endoteliais e queratinócitos de humanos e localiza-se no cromossomo 16q24.3 sendo responsável pela regulação da melanogênese durante a exposição solar. Ele apresenta muitos polimorfismos, sendo que cerca de 60-80% estão associados ao fenótipo ruivo. Até hoje, mais de 65 variantes já foram identificadas, e isto confere aumento no risco de desenvolvimento do melanoma, especialmente se estiverem associadas às mutações em p16 ou p14.

Importância da caracterização da Síndrome do Melanoma Familial

Os membros de famílias de alto risco para o desenvolvimento do melanoma devem ser alocados em programas de vigilância e prevenção, independentemente do seu status de DNA. Isso porque sabe-se que a mutação em CDKN2A pode estar presente em cerca de 20 a 40% dos casos de melanoma familial diagnosticados clinicamente, e que, portanto, o restante dos casos poderia estar relacionado a outras mutações em outros genes, ainda não estudados amplamente.

Membros de famílias de alto risco (especialmente parentes de primeiro e segundo grau dos portadores de melanoma) devem ser examinados por dermatologista a cada 3-12 meses, da adolescência até que os nevos estejam estáveis, e a partir daí, anualmente. Recomenda-se, inclusive o seguimento daqueles que façam parte de famílias com resultado negativo para mutação em CDKN2A, já presumindo que possa haver outro gene de alta penetrância envolvido no processo desta doença.

Mapeamento Corporal Total e Dermatoscopia Digital tem contribuição significativa neste processo, tanto para a indicação mais precisa de exérese, quanto para o diagnóstico precoce de um melanoma.

Bronzeamento artificial

O fator ambiental mais importante na causa do câncer de pele é a exposição à radiação ultravioleta. A luz solar tem grandes quantidades desta radiação, que se subdivide em ultravioleta A, B e C (UV-A, UV-B, e UV-C). Enquanto a UV-C é praticamente toda absorvida pela atmosfera, a UV-A e UV-B conseguem atingir a superfície terrestre e exercer o seu efeito danoso à pele humana. Noventa e oito por cento da radiação ultravioleta que atinge a superfície é do tipo UV-A, ficando a UV-B com o restante.

A UV-A penetra mais profundamente a pele que a UV-B e agridem o DNA das células de maneira distinta. Os primeiros estudos sobre os efeitos da radiação UV sobre a pele davam ênfase especial ao papel carcinogênico da UV-B, que causava um dano direto ao DNA das células. No entanto, todos sabem que a luz solar também é benéfica para o ser humano, pois o UV-B tem papel muito importante na produção da vitamina D, intimamente relacionada à saúde dos ossos e como fator importante na diminuição do chamado stress oxidativo, o qual exerce função benéfica contra os radicais livres implicados em uma série de efeitos danosos ao nosso organismo, que vai do envelhecimento natural até mesmo aos mecanismos que levam ao câncer. No entanto, pesquisas mais recentes têm demonstrado que 92% dos melanomas são causados por danos indiretos ao DNA causados pela UV-A.

Pode-se dizer que nos últimos 20 anos houve grande esforço por parte das organizações de saúde em educar a população para os hábitos sadios em relação à exposição solar, de forma a ensiná-la a aproveitar os benefícios da mesma, tentando minimizar-se seus efeitos colaterais, principalmente pela prevenção das queimaduras solares (bastante relacionadas ao aumento da incidência do câncer da pele). Achar o ponto ideal com relação à exposição solar natural, tentando-se compensar suas desvantagens com orientações sobre melhores horários de exposição (de preferência fora do horário, no mínimo, entre as 10 e 14 horas), o uso de protetores solares, roupas especiais que aumentam a proteção aos raios UV, assim como o uso da sombra, sempre foram bons conselhos que visam à prevenção, sem deixar de se aproveitar o que a exposição solar natural tem de boa.

Porém, os valores atuais da sociedade tem dado cada vez mais importância ao bem viver e a aparência. A importância que as pessoas dão ao prazer da exposição solar, assim como a tonalidade mais bronzeada da pele são fatores difíceis de serem contornados, uma vez que estas características estão relacionadas a uma aparência de bem estar. Como se não bastasse o excesso a este importante e natural fator, sabidamente danoso à pele, outro fator importante veio a ser o bronzeamento artificial.

Prometendo bronzeamento “rápido e seguro” este recurso realmente artificial seria a solução “ideal” para quem não podia ir à piscina ou à praia. O apelo comercial alegando de que o bronzeamento é “inofensivo por conter apenas emissões de UV-A”, não encontra respaldo na vasta literatura médica sobre o assunto que aponta tanto a UV-B como também a UV-A como causa de câncer cutâneo e principalmente do melanoma, que pode ser potencialmente letal. A literatura médica é abundante em trabalhos que demonstram a relação direta entre bronzeamento artificial e o surgimento de cânceres de pele, notadamente o melanoma, principalmente quando o este procedimento começa na adolescência. Justamente por causa destas pesquisas, órgãos de saúde pública nos Estados Unidos, na França, Alemanha, Austrália e Brasil, tomaram medidas no sentido de coibir o uso de câmaras de bronzeamento com finalidades cosméticas.

Desta forma, como o bronzeamento artificial é uma causa realmente evitável em relação ao câncer da pele, o GBM não recomenda sua utilização.

REFERÊNCIAS

1. Volkovova et al. Environmental Health 2012, 11(Suppl 1):S12. http://www.ehjournal.net/content/11/S1/S12

2. Brady MS. Public Health and the Tanning Bed Controversy – Editorial – Journal of Clinical Oncology 2012; 30(14): 1571-3.

3. Zhang M et al. Use of Tanning Beds and Incidence of Skin Cancer. Journal of Clinical Oncology 2012; 30(14): 1588-93.

4. Boyle R et al. Trends in reported sun bed use, sunburn, and sun care knowledge and attitudes in U.K. region: results of a survey of the Northern Ireland population. Brist J Dermatol. 2010; 163: 1269-75.

5. Ting W et al. Tanning bed exposure increases the risk of malignant melanoma. Int J Dermatol. 2007; 46:1253-7.

6. Buckel T et al. Recent Tanning Bed Use – A risk factor for melanoma. Arch Dermatol. 2006; 142:485-8.

7. Schmidt CW. UV Radiation & Skin Cancer – The Science behind age restrictions for Tanning Beds. Environmental Health Perspectives 2012; 120: 310-3.

8. Berwick M. Are tanning beds “safe”? Human studies on melanoma. Pigment Cell Melanoma Res. 2008; 21:517-9.

9. Clough-Gorr KM et al. Exposure to sunlamps, tanning beds, and melanoma risk. Cancer Causes Control. 2008; 19:659-69.

10. Gallagher RP et al. Tanning Beds, Sunlamps, and Risk of Cutaneous Malignant Melanoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:562-6.

11. Mogensen M & Jemec GBE. The potencial carcinogenic risk of tanning beds: clinical guidelines and patient safety advice. Cancer Management and Research 2010; 2:277-82. .

 

Texto atualizado em jun/2013

GRUPO BRASILEIRO MULTIDISCIPLINAR E MULTICÊNTRICO PARA ESTUDO DO MELANOMA (GBM)

Pathology Report Consensus For Cutaneous Melanoma.
Brazilian Multidisciplinary and Multicentric Group for the Study of Melanoma (GBM)

COORDENADOR E RELATOR: GILLES LANDMAN
PARTICIPANTES: HELENA MULLER, JOSÉ FILLUS NETO, JUAN M. P. MACEIRA, MARIÂNGELA MARQUES, MAURÍCIO BARCELOS COSTA, MÍLVIA ENOKIHARA, MIRIAN N. SOTTO, NEUSA Y. VALENTE, NILCEO S. MICHALANY.

Resumo

Foi realizado um consenso sobre o laudo anatomopatológico a ser recomendado pelo GBM. Para tal foi ministrado um questionário enviado a patologistas com larga experiência em lesões melanocíticas, a fim de que informassem quais itens eram incluídos no exame anatomopatológico de melanomas cutâneos. A maioria dos patologistas concordou que fossem incluídos no laudo de melanoma os seguintes itens: tipo histológico do melanoma, fase de crescimento (radial ou vertical), nível de Clark, profundidade segundo Breslow, índice mitótico, infiltrado inflamatório linfocitário peritumoral, infiltrado inflamatório linfocitário intratumoral, invasão vascular linfática e sanguínea, invasão perineural, ulceração, regressão, satelitose microscópica, margens cirúrgicas. Para o estudo do linfonodo sentinela, embora a maioria dos patologistas que responderam ao questionário não tivesse experiência com a técnica, recomendou-se que ao receber o espécime, o processamento seguisse os padrões estabelecidos na literatura, com cortes semi-seriados de todo o linfonodo, seguido de exame imunoistoquímico quando negativa a pesquisa de micrometástases na coloração de Hematoxilina e Eosina.

First World Meeting of Interdisciplinary Melanoma / Skin Cancer Centers

Caroline Robert

CTL4-B7

Controle da proliferação de células T relacionado ao deslocamento de CD80-86 para ligação com CTL4 ao invés de CD28. Anticorpos contra CTL4 bloqueariam o feed back negativo e com isto permitiriam ao sistema imune a manutenção da imunidade celular. Aumenta número de células de memória e células regulatórias.
2 anticorpos monoclonais existem: Ipilimumab e Tremelimumab.

Ipilimumab
– estudo fase II mostrando em 150 pacientes, 36 (22%) de resposta.
– Fase III: 750 pacientes randomizando DTIC+IPILIMUMAB x IPILIMUMAB
Resposta de longa duração é vista.

Tremelimumab
– 21 pacientes, randomizado TREMELIMUMAB X DTIC OU TMZ
Problemas: rash cutâneo, toxicidade gastrointestinal, neutrofilia +++, linfocitose +++, hipofisite (fenômenos autoimunes).

Steve O’Day

Uso de substâncias capazes de aumentar a apoptose: ROS, aumenta resposta de stress oxidativo, através de Heat Shock Protein (70KD), agindo na mitocôndria e ativando citocromo c e o mecanismo intrínseco de apoptose.

Substância é STA 4783.
Fase II: randomizado STA 4783 + Paclitaxel X Paclitaxel sozinho. 35 % x 15% resposta.

Problema: neutropenia

Está entrando fase III.

Dirk Schadendorf

Anti-integrin antibodies (CNT-095)
Anti alpha V beta 1, 3, 5, 6
As integrinas alpha-v agem na apoptose, adesão celular, angiogênese, dim invasão
RAS/RAF – survival
NFkB – apoptose
CNT-095 – diminui a proliferação in vitro.
Paclitaxel + CNT-095 – diminui microvasculatura
CNT-095 + Radioterapia – diminui angiogenese e crescimento tumoral
Uso para melanoma e angiosarcoma

Axel Hauschild

RAF Kinase inhibitors

MAPK
RAS-RAF-MEK-ERK
Jun/fos
Bcl2
Caderinas
Perda do controle mediado por queratinocitos

SORAFENIB – 1980 para cRAF1
Bloqueia raf
Angiogênese
PI3
VEGFR-2/3
EGFR/MEK
ERK

Uso com DTIC – SLD 41% VS 18% só Sorafenib

Temozolamida + sorafenib
66% estabiliza
24% progressão
Meta cerebral 66% estabiliza

CLaus Garbe

J Clin Oncol 2006. 24:4738-4745.

Bcl2 – antisense – OBLIMERSEN
Bloqueia anti-apoptose induzida pelo bcl2
772 pacientes – 63139 (anti-bcl2) – melhora sobrevida livre (p=0.001).

Selma Ugurel

Oncology 2005;68:341-349.

Biomarcadores
S100 B – prognostico para estádio IV – relapse. Prediz sobrevida em estádios 2 e 3. Determina bons respondedores para IFNa. S100 diminuido e aumento de LDH pior prognóstico.

Quando associado a aumento LDH – menor resposta a tratamento

Dendritic cell vaccine – HLA-A2+/B44 – when present better prognosis.

TCCR5 A32 polymorphism

Deletion of A32 (PCR) – stage IV – bad prognosis with immunotherapy – better give chemotherapy if that occurs.

BRAS/NRAS
Mutação do BRAF– pior prognóstico
BRAF mutation in trial and not predict therapy with sorafenib
MITF – regula o desenvolvimento e diferenciação melanocítica – amplificado indica pior prognóstico. Não é preditivo para tratamento.

Quando aparece autoimunidade, IF tem melhor prognóstico.

Fig. 1 Signaling pathways affected by the common primary changes in
human melanoma, and some inter-relationships

An attempt has been made to focus on molecules and pathways known to be
present and active in melanoma cells, although some sections of pathways are
derived from the broader literature, and with the help of the wonderful pathway
maps of Weinberg (20), though these tend to be centered on fibroblasts and
do not always apply to melanoma cells. (contd.)

Nelleke Gruis

Melanoma hereditário

Pontos importantes:
10570 membros afetados
Mutação CDKN2A – média 40% das famílias
EUA – 48%
Europa – 57%
Austrália – 20%
Mutação p14ARF – 3%

Polimorfismos de MC1R
Presença aumenta risco para melanoma em pelo menos 7 vezes

Carcinoma pancreático
Presente em 19% com mutação de p16
Presente em 40% com mutação de p14ARF

Se tiver mutação de CDKN2A
67% vão desenvolver melanoma aos 80 anos de idade
30% vão desenvolver melanoma aos 50 anos de idade.

Franscisco Cuellar

GENOMEL América Latina

16 pedigrees
– Mutação de CDKN2A
– do México (149T;M52T)
– Uruguay (E88X; 34G>T)

– MC1R – proporção alta de polimorfismos.
34G>T – encontrada na UK
M52T – ancestrais germânicos

Essner

Reversão da depressão imunitária no linfonodo sentinela.

IV World Melanoma Congress SMR

NEW YORK 2007

Satélite de patologia

Boris Bastian (UCLA – EUA)
Classificação molecular

Elastose solar classificada quanto à intensidade – indicador de exposição solar
Quanto maior – mutação de c-KIT
BRAF tem relação inversa com quantidade de elastose.
Dados de Marianne Berwick – melanomas de tronco tem idade menor (50 anos). Melanomas de face tem idade maior (80 anos)

Morfologia:
1. Muita disseminação pagetóide: Mutação de BRAF
2. Menor disseminação pagetóide: mutaçãod e N-RAS
3. Aumento de pigmento: mutação de BRAF

Idade menor que 55 anos: mutação de BRAF (69%)
Idade maior que 55 anos: mutação de NRAS (64,7%)

Richard Scolyer – Austrália

Melanoma subungueal

0,1/100.000 UK
UV não passa pela unha

124 casos (Sydney Melanoma Unit)
Idade: 54
Primeiro dedo: 24% (58% mão; 42% pé)
Espessura: 3.2 mm
LNS: 24%
Não dá pra usar CLARK; não tem tecido adiposo.

Lynn From – Toronto

D2-40, melanoma e LNS

386 melanomas
LNS X idade (<50) – p= 0.04
LNS X ulceração – p=0,03
LNS X linfático – p=0.01

Qto maior quantidade de linfáticos, maior ulceração
>50 – 45% LNS +
<50 – 61% LNS+

Helmut Kerl – Austria

Nevos azuis atípicos

– 3 mitoses em nevo azul – Melanoma. Couro cabeludo, cuidado.
– MELTUMP: UMP= uncertain metastatic potential.

Martin Cook

Linfonodo sentinela e regressão

Guitart 2002 – regressão maior que 50% da lesão.
Pouca reprodutibilidade
Cook – Essencial ter segmento de perda do melanoma e substituição por fibrose, melanófagos, infiltrado inflamatório linfocitário variável.

Estágios:
I. Perda parcial dérmica
II. Perda total dérmica
III. Dérmico e epidérmico
Estudo com 146 pacientes.

Sem regressão: 9% metástase em LNS
Com regressão: 2,1% metástase em LNS

PTTO – Regressão é bom prognóstico.

Klaus Busam – Memorial

Novas perspectivas em melanoma desmoplasico

1 a 4 % de todos os melanomas
Recorrência local 4%
Discussão: LNS mais baixo que melanoma convencional
Estudo de melanoma puro desmoplásico VS com outro componente (misto).
Quando misto, sobrevida cai para melanomas acima de 4 mm (p=0.005)
Hawkins – Ann Surg Oncol 2005; 12:…..
LNS+
Puros: 2,2%
Mistos: 15,8%

Decidiram não fazer mais LNS quando desmoplásico puro

Expressão gênica: Melanoma desmoplásico – Não há mutação de BRAF. Aspecto semelhante ao Lentigo Maligno que não tem.
Cancer 2005;103:788-92

David Elder – Phyladelphia

Vertical growth phase

Mitoses serão adicionadas ao AJCC (basta dizer se tem ou não mitoses).

Raymond Barnhill – Miami

Angiotropic melanoma

Disseminação perivascular – dois ou mais focos de disseminação – maior em Clark IV
Maior quando tem neurotropismo – 17 % , do que quando não tem – 2%
Ver Br J Dermatol – 2007 – Lugassy
Adv Anat Pathol 2007

Alystair Cochran – Moffit

MSLT-1

LNS + indicador de pior prognóstico
LNS vs observação – sobrevida livre de doença pior na observação
Sobrevida global igual para os dois grupos
Falso negativo – 3 a 4%
Quantidade de tumor no LNS: <5% melhor que >5% de área ocupada
Nível de recorrência se iguala entre observação e LNS

Senescencia de melanócitos

Definição: interrupção permanente de proliferação.
Depende dos telômeros. Na oncogênese os telômeros crescem por atividade da telomerase (aumentam seqüências TTAGG).

Normal em melanócitos – depende de p16
Mutação de p16 – maior crescimento

Quando em cultura, a ausência de queratinócitos aumenta a apoptose, depriva SCF (stem cell factor), aumenta p53/p21 – e leva senescencia por crise telomérica.

Queratinócitos produzem substâncias que ajudam na superação de estímulos apoptóticos.

Senescencia é dependente de pelo menos 3 fatores: beta-galactosidase, p16, H3K9Me3, p21.

P16 em VGP

Shin –Ichi – Nishikawa

Induction of quiescente stem cells.

Melanócitos em cultura com SCP, ET, D2 proliferam.
Células tronco tem assinatura gênica: Osawa et al Development 2005.
São resistentes ao bloqueio por cKit.

Genes selecionados:

Up-regulated:
NOTCH – Hes1 —|p38 = APOPTOSE
NOTCH Knockout mouse – perdem células tronco.
Melanoma produz NOTCH 1 – Aumento das células tronco?

Características das células tronco:

1. Resistentes a anti-kit
2. Supressão global de transcrição de RNA-polimerase II -> p-serina 2 -> dim fosforilação.
3. SOX 10 downregulation
4. FOX-O (anti-stress metabolismo)
5. Resistência a deprivação de SCF
6. Supressão global de “house-keeping”

Células tronco saem do folículo e migram para epiderme, onde perdem marcadores

XB2 células estromais
XB2 + SCF + FGF – expansão de progenitores que reconstituem a pigmentação sustentada dos folículos pilosos.

FGF – confere sobrevida cKit independente – induz células tronco a proliferar.

GAVIN ROBERTSON

KLF6 in melanoma development

Cancer research 59 (15): 3596-3601, 1997.
Localizada no cromossomo 10p, KLF6 ativa transcrição de p21, FGF-B e Caderina E. Downregulate MAPK
Regulado por Coll tipo I
Mais expresso em metástases (35%).

Michael Detmar

Lymphangiogenesis and melanoma

Prognóstico de melanomas com muita linfangiogenese é muito pior que sem linfangiogenese. Mod. Pathol. 2005 – DADRAS
Melanomas primários induzem linfangiogênese no linfonodo sentinela, bem como em outros tecidos distantes. PREPARA TERRENO PARA A REALIZAÇÃO DE METÁSTASE.