Melanoma no contexto atual – LNS, adjuvância e nomogramas

Por Francisco Belfort  

O valor prático da pesquisa do linfonodo sentinela (PLS) bem como a aplicabilidade da linfadenectomia complementar após o encontro de um LNS positivo vêm sendo bastante questionados após as publicações dos resultados dos estudos MSLT-I1, DeCOG-SLT1 e MSLT-II3, que consubstanciaram as recomendações constantes no artigo “Sentinel lymph node biopsy and management of regional lymph nodes in melanoma: American Society of Clinical Oncology and Society of Surgical Oncology clinical practice guideline update”4.

Desde sua implantação por Donald Morton5, a pesquisa do LNS visava identificar doença regional microscópica e permitir linfadenectomia terapêutica complementar o mais precocemente possível. Também se imaginava que permitiria a obtenção de um controle duradouro da cadeia linfática regional, possível benefício em sobrevida e que forneceria informação prognóstica crítica para eventual terapia adjuvante, selecionando aqueles pacientes com LNS negativo e poupando-os de uma eventual toxicidade desnecessária.

Após 2011, a terapia sistêmica do melanoma avançado ganhou um grande impacto com a imunoterapia e uso de drogas alvo. Os bons resultados alcançados com tais medicamentos levaram a estudos para a sua utilização na forma de terapia adjuvante para os pacientes de alto risco, classicamente os estadios clínicos III.

De início essas drogas eram usadas após linfadenectomia complementar em pacientes com LNS positivo e, em rápida evolução pelos resultados de aumento de intervalo livre de doença alcançado nesses estudos, passaram a ser aplicadas sem a necessidade da cirurgia complementar.

A procura de fatores prognósticos para a melhor forma de se abordar o portador de melanoma ocorria há bons anos sob a forma de diferentes modelos matemáticos, designados nomogramas, mas se intensificou nesse novo contexto.

Wong et al6, em 2005, desenvolveram um dos primeiros nomogramas e de lá para cá vários foram surgindo, procurando aumentar o número de fatores prognósticos envolvidos, valendo ressaltar os inúmeros trabalhos publicados nessa linha de pesquisa pela equipe do A.C.Camargo Cancer Center. O nomograma publicado mais recentemente é do MIA (Melanoma Institute Australia)7, baseado talvez no maior banco de dados de melanoma do mundo e que validou o proposto pelo MD Anderson Cancer Center. O aplicativo está liberado para todos os interessados e é de fácil manuseio.

Essa rápida revisão feita é para tentar discutir que por mais que se busque aprimorar o conjunto de fatores prognósticos e se tente fornecer a melhor solução terapêutica o bom senso e conhecimento individualizado aplicado a cada caso deve prevalecer.

Diferentes fatores prognósticos são utilizados nos diferentes nomogramas. Aqueles considerados no aplicativo do A.C.Camargo (em vias de publicação) são: sítio anatômico; espessura de Breslow; taxa mitótica; regressão; invasão vascular (estes três itens se estão presentes ou ausentes); subtipo histológico; e níveis de Clark (em dois grupos: I a III e IV-V). 

Para o aplicativo do MIA são considerados: idade; espessura do tumor; subtipo histológico; número de mitoses (0 a 4 ou mais e desconhecido); ulceração; e invasão linfovascular (estes dois últimos itens se presente ou não ou desconhecido).

A dificuldade é que não se consegue abranger e unir todos os fatores em um só nomograma. Apenas como exemplo vamos discutir um caso hipotético, em três cenários:

Paciente do sexo masculino, melanoma disseminativo superficial com Breslow 0.7 mm, 40 anos de idade, primário em linha médio dorsal, ao nível da linha de Sappey e 1 mitose/mm², sem outros fatores de mau prognóstico: 

  • Cenário 1 – Considerando a NCCN não teria indicação para pesquisa de LNS, independentemente da idade e localização anatômica. Seria discutida a indicação se apresentasse 1 mitose/mm2, que levaria a uma chance de 3,3% de encontro de LNS positivo (Friedman e cols). 
  • Cenário 2 – Nomograma australiano (não considera localização anatômica e sim idade). Sem mitose = 7% de chance de LNS (+). 1 mitose/mm2 = 12 % de chance de LNS (+). 
  • Cenário 3 Nomograma de Bertolli (A.C.Camargo) = não considera idade mas localização anatômica. Sem mitose = 8,62%. Com mitose = 16,92% indicação de LNS.

Essa mesma situação clínica agora para um paciente com 80 anos: 

  • Cenário 1NCCN = conduta não se altera; 
  • Cenário 2 Australiano. Sem mitose = 2%. Com uma mitose = 4% não teria indicação de LNS. 
  • Cenário 3 A.C.Camargo. Sem mitose = 8,62%. Com mitose = 16.92% indicação de LNS?

Nesses cenários, como nos conduzir? Idade jovem tem sido considerada há tempos como fator predisponente para positividade de LNS. E o local anatômico, não pesa? Nessa situação de primário em linha de Sappey, a linfocintigrafia prévia poderia mostrar drenagem para as 4 estações. Nessa situação, valeria a pesquisa de todas cadeias ou manter apenas acompanhamento com ultrassonografia dessas diferentes estações de drenagem e intervir na presença de linfonodo suspeito na evolução?

Não pode ser descartada a contribuição, como fator prognóstico extremamente importante, do volume tumoral no linfonodo sentinela, como demonstrado pela escola holandesa em seus nomogramas. Também a presença de positividade ou não no LNS é fator prognóstico considerado em diversos nomogramas.

Papel dos nomogramas é o de se poder fazer uma análise individualizada e mostrar aos pacientes as perspectivas que se pode oferecer, dentro das estatísticas oferecidas por aquela fórmula.

Estamos, portanto, vivendo uma nova fase quanto ao tratamento dos pacientes em EC III, com a terapia adjuvante mostrando resultados significativos de sobrevida livre de recidiva, mas ainda sem efetiva comprovação de ganho de sobrevida global. Isto também já está em perspectiva para os pacientes em EC II de alto risco.

A literatura existente até o momento nos permite dizer que a metodologia da pesquisa do LNS ainda deverá ser mantida como arma fundamental no manejo do paciente com melanoma, permitindo estadiamento, prognóstico e papel seletivo na adequação de pacientes à adjuvância ou não.

Mas, e no contexto dos países em desenvolvimento? Quantos têm acesso a essas alternativas? Reforço aqui as observações do GBM de que uma discussão individualizada deve ser feita, levando-se em consideração o padrão de assistência, condições de acesso a recursos diagnósticos e terapêuticos de cada paciente em particular. Apesar dos dados que descartam o ganho de sobrevida com a dissecção nodal complementar no paciente com LNS positivo, a preocupação com o controle local, sobretudo no cenário de limitação de recursos para atenção médica, é persistente.

Referências:   

  1. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, Mozzillo N, Nieweg OE,Roses DF, et al. Final trial report of sentinel-node biopsy versus nodal observation in melanoma. N Engl J Med. 2014;370(7):599–609. The MSLT-I trial. 
  2. Leiter U, Stadler R, Mauch C, Hohenberger W, Brockmeyer N, Berking C, et al. Complete lymph node dissection versus no dissection in patients with sentinel lymph node biopsy positive melanoma (DeCOG-SLT): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17:757-67. 
  3. Faries MB, Thompson JF, Cochran AJ, Andtbacka RH, Mozzillo N, Zager  JS, et al. Completion Dissection or Observation for Sentinel-Node Metastasis in Melanoma. N Engl J Med. 2017;376:2211-22. 
  4. Wong SL, Faries MB, Kennedy EB, et al: Sentinel lymph node biopsy and management of regional lymph nodes in melanoma: American Society of Clinical Oncology and Society of Surgical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 36:399-413, 2018. 
  5. Morton D. Technical Details of Intraoperative Lymphatic Mapping for Early Stage Melanoma. Arch Surg. 1992 Apr;127:392-9. 
  6. W ong SL, Kattan MW, McMasters KM, Coit DG A Nomogram That Predicts the Presence of Sentinel Node Metastasis in Melanoma With Better Discrimination Than the American Joint Committee on Cancer Staging System. Ann Surg Oncol 2005 Apr;12(4):282-8. 
  7. Lo SN, Ma J, Scolyer RA et al. Improved Risk Prediction Calculator for Sentinel Node Positivity in Patients With Melanoma: The Melanoma Institute Australia Nomogram. JCO published on line JUne 12, 2020 doi.org/10.1200/JCO.19.02362

 

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