Como tratar o paciente com melanoma avançado após progressão à primeira linha com imunoterapia?

Por Rodrigo Munhoz

A incorporação de anticorpos monoclonais anti-CTLA-4 e anti-PD-1 revolucionou o tratamento do melanoma avançado. Após a demonstração de respostas sustentadas com o uso do ipilimumabe, levando, após décadas, à mudança nas curvas de sobrevida desses pacientes, o desenvolvimento clínico dos agentes anti-PD-1 consolidou a imunoterapia como um dos tratamentos padrão para pacientes com doença irressecável ou metastática, independentemente da mutação do gene BRAF. Agentes como nivolumabe ou pembrolizumabe, quando utilizados em monoterapia, resultam em taxas de resposta objetiva próximas a 45% em primeira linha, com mais de 40% dos pacientes vivos em 5 anos.1,2 Mais recentemente, estudos randomizados atestaram a eficácia da estratégia do uso combinado do ipilimumabe e nivolumabe, com taxas de resposta objetiva de 58% (incluindo 22% de respostas completas), e mediana de sobrevida global superior a 60 meses.

Todavia, apesar dos ganhos inequívocos e respostas duradouras cada vez mais frequentes, a maior parte dos pacientes tratados com imunoterapia desenvolverá progressão de doença às custas de mecanismos envolvidos na resistência primária ou secundária. Na recente atualização do estudo CheckMate-067, apenas 36% daqueles tratados com a combinação de ipilimumabe e nivolumabe e 29% dos que receberam nivolumabe em monoterapia se mantinham sem progressão de doença após 5 anos.1 De forma semelhante, a proporção de pacientes livres de progressão em 48 meses, dentre os que receberam pembrolizumabe no estudo KEYNOTE-006, foi de 23%.2

No momento da falha ao tratamento, é fundamental avaliar o padrão e o volume da progressão, e estratégias como ressecção de metástases, radioterapia (com ou sem técnicas ablativas), ou procedimentos minimamente invasivos guiados por imagem devem ser considerados de forma individual, preferencialmente mediante discussão multidisciplinar. Todavia, a maior parcela dos pacientes demandará uma nova linha imediata de tratamento sistêmico.

Para aqueles com mutação do gene BRAF tratados com imunoterapia em primeira linha, uma opção amplamente aceita é a troca do tratamento para inibidores do BRAF combinados a um inibidor do MEK no momento da progressão. As alternativas atualmente disponíveis no Brasil incluem os regimes de vemurafenibe/cobimetinibe ou dabrafenibe/trametinibe (o encorafenibe e o binimetinibe ainda não se encontram registrados junto à ANVISA). Todavia, convém salientar que não há estudos randomizados conduzidos com essas combinações nesse contexto e séries retrospectivas sugerem a possibilidade de menor eficácia versus seu uso em primeira linha, sobretudo quanto à duração de resposta e risco de maior incidência de eventos adversos.3,4

Para pacientes sem mutação do gene BRAF expostos ao nivolumabe ou pembrolizumabe em monoterapia (ou para aqueles com mutação do gene BRAF, após falha aos anti-PD-1 inibidores do BRAF/MEK), uma alternativa tradicionalmente aceita é o uso do ipilimumabe, com séries apontando eficácia comparável àquela demonstrada nos estudos de registro desse agente anti-CTLA-4 (taxa de resposta ao redor de 10-15%).5

Mais recentemente, porém, a possibilidade de uso do ipilimumabe combinado ao nivolumabe ou pembrolizumabe após falha a um agente anti-PD-1 em monoterapia surgiu como alternativa nesse contexto. No congresso anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO Annual Meeting) de 2020, dois trabalhos apresentados ao longo da sessão oral avaliaram a eficácia da estratégia de resgate para esses pacientes. Em um dos estudos, a combinação do pembrolizumabe e ipilimumabe em doses baixas (1mg/kg) após falha a um anti-PD-1 foi avaliada em um estudo de fase II. A taxa de resposta por irRECIST foi de 27%, com mediana de duração de resposta de 18 meses e mediana de sobrevida global de 24,7 meses.6 O segundo estudo abordando o mesmo tema foi uma série retrospectiva, na qual pacientes previamente tratados com anti-PD-1 (e outras linhas, se aplicável) foram expostos ao ipilimumabe em monoterapia ou associado a um agente anti-PD-1. O uso da combinação resultou em taxa de resposta de 32% e proporção de pacientes vivos em 18 meses de 53% versus taxa de resposta de 13% e 25% dos pacientes vivos no mesmo período com ipilimumabe.7

Tais observações estão em linha com um estudo de registro apresentado pelo grupo alemão ADOreg/DeCOG em 2019.8 Todavia, inúmeros vieses podem justificar tal discrepância nessas séries retrospectivas. Como exemplos, pacientes tratados com combinações eram mais jovens e apresentavam melhor estado geral (KPS) em comparação àqueles expostos ao ipilimumabe em monoterapia.7 Dessa forma, apesar dos dados promissores, a falta de estudos randomizados não permite definir a superioridade e recomendação de uso de estratégias combinadas versus o ipilimumabe isolado nesse cenário. À carência de dados definitivos se soma a ausência de registro para uso nessa indicação no Brasil.

Um grande desafio é representado por pacientes que receberam a combinação de ipilimumabe e nivolumabe em primeira linha e que não apresentam mutações do gene BRAF. Nesse caso, as opções de tratamento (também aplicáveis aos outros cenários, talvez em linhas subsequentes) são limitadas e incluem o uso da quimioterapia citotóxica convencional, uso de agentes off-label dirigidos a outras alterações genômicas (exemplo: mutações do KIT) ou inclusão em protocolos de pesquisa, se disponíveis. Mais recentemente, drogas-alvo voltadas às fusões do TRK, que ocorrem em menos de 1% dos casos de melanoma, também se somaram às alternativas. Outras ferramentas, como novos anticorpos monoclonais contra outros correceptores imunes, o herpesvirus oncolítico de uso intralesional talimogene laherparepvec (T-VEC) e distintas modalidades de imunoterapia, como o uso de linfócitos tumorais infiltrantes ou terapias baseadas em citocinas, permanecem distantes da realidade brasileira na maior parte dos centros, mesmo através de estudos clínicos.

Fica claro que, apesar dos avanços sem precedentes, o melanoma não se tornou uma doença menos desafiadora ou simples de se tratar. As elevadas proporções de pacientes que desenvolvem progressão de doença após uso de anticorpos monoclonais anti-PD-1 isolados ou em combinação ao ipilimumabe e as limitadas opções para tratamento subsequente reforçam a necessidade de um esforço constate e investimentos em novas estratégias de tratamento para esses pacientes.   

Referências 

1.  Larkin J et al. Five-year survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2019; 381(16): 1535-1546. 
2. Robert C et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma (KEYNOTE-006): post-hoc 5-year results from an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2019; 20(9): 1239-1251. 
3. Johnson DB et al. Sequencing treatment in BRAFV600 mutant melanoma: Anti-PD-1 before and after BRAF inhibition. J Immunother 2017; 40(1): 31-35.  
4. Saab KR et al. Tolerance and efficacy of BRAF plus MEK inhibition in patients with melanoma who previously have received Programmed Cell Death Protein 1-based therapy. Cancer 2019; 125(6): 884-891. 
5. Bowyer S et al. Efficacy and toxicity of treatment with the anti-CTLA-4 antibody ipilimumab in patients with metastatic melanoma after prior anti-PD-1 therapy. Br J Cancer 2016; 114: 1084-1089. 
6. Olson DJ et al. Significant antitumor activity for low-dose ipilimumab (IPI) with pembrolizumab (PEMBRO) immediately following progression on PD1 Ab in melanoma (MEL) in a phase II trial. J Clin Oncol 2020; 38 no15_suppl: 10004 
7. Pires da Silva I et al. Ipilimumab (IPI) alone or in combination with anti-PD-1 (IPI+PD1) in patients (pts) with metastatic melanoma (MM) resistant to PD1 monotherapy. J Clin Oncol 2020; 38 no15_suppl: 10005 
8. Weichental M et al. Salvage therapy after failure from anti-PD-1 single agent treatment: A Study by the German ADOReg melanoma registry. J Clin Oncol 2019; 38 no37_suppl: 9505